恐龙时代繁衍至今的活化石，它1升血为何能值16万美金？
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你一定很难想象，有一种在地球上存活了4.5亿多年，长相怪里怪气的生物一直为人类的生命健康做着巨大贡献，它远看像鳖，近看可见一身坚硬的武装，有点像德国钢盔，有大面积的外壳、尖刺和长长的尾巴。而它的血竟是蓝色的，有着极高的医学价值，据估计，一升蓝血试剂价值约1.6万美元。
鲎（hòu），从4亿多年前至今仍保留原始的样貌，有“活化石”之称
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这到底是一种什么样的生物？
鲎（英文Limulidae，读hòu），是一种海洋底栖性的无脊椎动物，其祖先出现在古生代的泥盆纪，当时恐龙还没崛起，原始鱼类才刚现身。随着时间推移，和它同时代的动物大多进化或者灭绝，而鲎从4亿多年前至今仍保留原始的样貌，所以才有「活化石」之称。原产于亚洲的鲎又被称为马蹄蟹（Tachypleus），但实际上鲎与鱼蟹相距甚远，与它亲缘关系相近的是同属节肢动物门的蝎子、蜘蛛。
海鲎，目前世界仅有四种，中国海鲎、美洲海鲎、马来海鲎和圆尾海鲎。见于亚洲和北美东海岸。
早在几个世纪前，农民就抓它们当肥料，而渔夫则用它们来做食饵。与祖先不同的是，现代人清理干净鲎身上的藤壶，折叠起它们的铰链式的背甲，然后在柔软的心包位置扎入钢针，抽取它们的血液。
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鲎是如何为人类做贡献的呢？
▏它的血为什么是蓝色的？
我们知道人类的血细胞中主要成分是红细胞，红细胞含有运输氧的血红蛋白，血红蛋白是一种含铁蛋白质，这也是我们血液呈现红色的原因。而鲎血液中，用于运输氧的为含有多肽链的铜离子的血青蛋白，这是一种已知的唯一可与氧进行可逆结合的铜蛋白，氧化时呈青绿色，还原时呈白色 。
于是，我们看到的鲎的血液就是这样不透明的蓝色，看起来很像混着牛奶的防冻液。
而这种蓝色血液，被成为医学界的“灵药”，它对细菌内的毒素非常敏感，能够与菌类、内毒素类物质发生反应，并在这些入侵物周围凝结出一层厚厚的凝胶。 其实早在十九世纪五十年代，科学家就在鲎的蓝色血液中提取了这种“凝血剂”，将其命名为鲎试剂（Limulus amoebocyte lysate,LAL） 。之后这种鲎试剂慢慢发展成为检测药品和医疗用品中内毒素含量的通用法宝，包括每一支注射剂、每一滴静脉注射液，以及每一个植入体内的医疗器械。
目前，美国食品及药物管理局（FDA）一共准许了五家公司生产和销售鲎试剂，美国制药企业Charles River便是其一。他们将鲎的血液提取出来并制成试剂，能够检测出含量低至万亿分之一的细菌和其他污染物。
我国的鲎试剂公司
如今，鲎试剂已经变成了一个价值数百万美元的产业。据报道，一升左右的鲎血液价值高达16000美元，而用来检测体验受精胚胎是否被污染的鲎试剂则贵的更离谱。
▏鲎被大面积捕获，生存受到威胁
因为鲎血的超高医学价值，使得鲎被大面积捕获。近几年，尤其在亚洲，鲎的生存遭受到极大的威胁：随着海堤取代了鲎产卵的沙滩，鲎的栖息地逐渐消失；此外还有海洋污染，以及渔民的过度捕捞，都威胁着鲎的生存。 为了充分利用LAL测试，生物医药行业现在每年间接捕获约575,000 只海鲎。虽然在美国那些为生物医学制造业贡献了血液的鲎最后都被放回海洋，但是每年仍然有大约五万只鲎会在“献血”的过程中死去。
在美国，只有自然资源部授权的渔民才能抓捕鲎，渔民将它们从浅滩上拾起，再放入渔船之中。然后使用密封的车辆来将鲎运往实验室，来保证它的新鲜和潮湿。之后，鲎身上的沙子、藤壶和其他杂物将被除去，在提取血液的过程中，每只鲎都需要被固定，通过不锈钢针刺入鲎的心包以提取输往心脏的含氧血。
“海鲎被放血后，能恢复健康吗？”
负责管理大西洋沿岸渔业资源的大西洋国家海洋渔业委员会（ASMFC），一直没对生物医药产业做出相应的限制决定是基于这样的假设：即预计大约15%的海鲎会死亡。 但这一假设目前已经被打破，越来越多的证据表明，海鲎 的 死亡率要高达29%，雌性鲎的产卵能力可能受损，且会迷失方向，变得虚弱。
此外，在提取蓝血的过程存在损害海鲎的风险。在生物医学实验室，针被插入蟹壳中沿着铰链运动的软膜中，但是那层膜贴近海鲎的心脏。如果针头打到心脏起搏器，就可能永久性地扰乱它的心跳。
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如果不捕获海鲎，有替代方案呢？
上文提到，细菌内毒素检测的标准方式是使用“美洲鲎试剂”—— LAL，Limulus Amebocyte Lysate。这里，L 指的就是美洲鲎（Limulus polyphemus），是北美洲大西洋沿岸的当地品种。A 指的是存在于鲎血液中的变形细胞。最后一个 L 指的是裂解物，是细胞被“溶解”或破裂之后释放出来的物质。这种裂解物对细菌内毒素异常敏感。
多年以来，科研人员一直寻找着捕获海鲎获取鲎试剂的替代方案。近期，这种替代方案的落地实行终于有了可行性的进展。
研究人员发现，在LAL中负责凝血作用的是一种被称为C 因子 （factor C ） 的分子。接着研究人员对与鲎属同一门的节肢动物的肠道进行了基因改造，使其产生C因子。结果，这种节肢动物成功地分泌了C因子，这种重组C 因子（rFC）便替代了鲎试剂出现在市场中。
虽然rFC 在2003年就成功上市，但它的发展速度一直比较缓慢。最初，它只由龙沙集团(Lonza Group) 生产。2013年，另一家制药公司Hyglos GmbH 才开始生产rFC。 Hyglos 的高级科学家凯文·威廉姆斯（Kevin Williams）对此表示终于看到了一场早该发生的现代化变革。
2016 年欧洲药典添加了重组 C 因子测试，将其作为一种认可的细菌内毒素检测手段。这一举动为美国的变革铺平了道路。许多医药公司，尤其是礼来（Eli Lilly），比较了鲎试剂和重组 C 因子的效果。
如今，欧洲监管机构已经批准了它的使用，这也为FDA未来的批准奠定了基础。使用rFC的主要制药公司已经证实rFC和LAL一样有效。专家一致相信rFC将成为检测内毒素的主要方法，让海鲎摆脱困境也变得更加指日可待。
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【EHA 2023】常英军教授解读超高灵敏NGS检测极低水平MRD较MFC检测更能精准的预测BCP-ALL患者的复发风险
2023年第28届欧洲血液学大会/年会（EHA2023 Hybrid Congress）于2023年6月8日至11日在德国法兰克福举行，会议由欧洲血液学会（EHA）举办。EHA大会是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，涵盖了血液学研究的各个方面主题，分享探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。北京大学人民医院发布了一项关于超高灵敏NGS检测极低水平MRD，对比MFC检测可更精准的预测ALL患者的复发风险的研究结果【摘要号P3831】。我们特邀常英军教授对研究结果进行解读。
研究背景
在成人前体B细胞急性淋巴细胞白血病（BCP ALL）中，微小残留病（MRD）10-4被认为对患者复发风险有重要指导意义。MFC-MRD检测阳性有助于识别BCP ALL复发高风险人群，而很多MFC-MRD阴性的患者也会复发。因此，亟需更灵敏的检测技术以更准确的识别具有高复发风险的人群，尤其针对MFC-MRD阴性的患者。
研究方法
研究共纳入93例BCP ALL患者，取所有患者初诊时和巩固化疗2个周期后的配对骨髓样本，初诊时的骨髓样本进行NGS MRD检测（SeqMRD®, Genetron Health，灵敏度10-6）以鉴定出显性克隆型重排，患者接受2个周期巩固治疗后的骨髓样本再次进行NGS MRD检测特定克隆型重排。同时，骨髓样本也会进行MFC MRD检测（灵敏度10-4）。对比NGS MRD及MFC MRD检测结果，同时通过评估患者的无复发生存期（RFS）比较两者对于复发高风险人群的预测能力。
研究结果
2个周期巩固化疗后65例（69.9%）患者MFC MRD阴性，其中22例（33.8%）在随访期间复发（图A-B）。MFC MRD阴性患者根据NGS检测结果可进一步可分为NGS MRD阳性（50.8%，33/65）和NGS MRD阴性（49.2%，32/65）。总人群NGS MRD阴性率为35.5%（33/93），NGS MRD阴性患者复发率为18.2%（6/33）。MFC MRD阴性患者与MFC MRD阳性患者的RFS无显著差别（图C）,而NGS MRD阴性患者的RFS显著优于NGS MRD阳性患者（p=0.0128，图D）。此外，MFC MRD阴性患者的RFS可以进一步根据NGS MRD检测结果分层。MFC MRD及NGS MRD均阴性的患者比MFC MRD阴性但NGS MRD阳性的患者获得更长的RFS（p=0.0095，图E）。
研究结论
高灵敏度NGS检测可通过降低MFC-MRD的假阴性率来改善高风险复发预测能力。NGS的复发风险预测价值有利于进一步识别高危患者，尤其是MFC-MRD阴性患者。
专家点评
多项研究结果显示，ALL治疗后如果MRD持续阳性或由阴性转为阳性，与高复发率和总生存期缩短相关[2-3]。虽然MFC检测（10-4）MRD阴性，但仍有将近三分之一的患者会复发[3]。本研究通过对比NGS MRD检测和MFC MRD检测预测ALL患者的复发率，发现MFC MRD阴性的患者中仍有50.8%为NGS MRD阳性，MFC MRD阴性患者复发率高达33.8%。无独有偶，去年来自美国MD安德森的研究发现，MFC MRD阴性的患者中46%经NGS检测为MRD阳性。而这类“MRD阴性”人群仍有显著的复发风险(5年CIR，39%)[4]。两项研究均提示NGS MRD检测能够从MFC MRD阴性人群中识别高风险复发人群，进一步帮助识别到底哪些患者复发风险较低和长期生存较好。
同时，这些研究也进一步证实了ALL患者实现MRD深度缓解的必要性。而成人ALL化疗诱导巩固治疗后完全缓解（CR）率虽可达80-90%，但仍有30%-50%的患者MRD阳性[5]。免疫治疗药物贝林妥欧单抗已被证实针对MRD+ ALL具有较高的分子缓解率，CR率高达78%[6]。另外一项Ⅲ期随机对照研究探索成人新诊断ALL MFC MRD阴性患者在化疗巩固基础上增加贝林妥欧单抗是否可以通过获得深度缓解给患者带来更大获益，研究结果提示相对化疗，增加贝林妥欧单抗的巩固方案改善了MFC MRD阴性患者生存，中位随访43个月，贝林妥欧单抗联合化疗和单独化疗的中位OS分别为未达到和71.4个月（HR 0.42，p=0.003），中位RFS分别为未达到和22.4个月（HR 0.46，p=0.004），并且安全性良好[7]。
另一项贝林妥欧单抗在高危首次复发的儿童B-ALL患者中开展的III期研究（215研究）的事后分析将MRD<10–4人群分为：仪器检测阳性但不可定量（pbnq）组或MRD未检出组。结果发现对比化疗，贝林妥欧单抗组有更多患者达到MRD<10–4水平（贝林妥欧单抗vs化疗为81.5% vs 48.1%），并且在MRD<10-4的人群中，贝林妥欧单抗组患者实现MRD<10–4仪器未检出的比例更高（未检出组vs bpnq为86.4% vs 13.6%，p=0.0367）[8]。这项儿童患者的数据也支持了贝林妥欧单抗在诱导MRD更深缓解方面的优势作用。ALL患者MRD深度缓解对于患者预后具有重要作用，NGS MRD检测具有超高灵敏度，可以更精准的预测复发风险。贝林妥欧单抗无论是治疗成人还是儿童ALL均可获得比化疗更高比例，更深程度的分子学缓解，改善患者的长期生存。
最近，由中华医学会血液学分会实验诊断学组组织专家撰写的《急性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识（2023年版）》[9]已经在《中华血液学杂志》正式发表，该共识将会为我国医生诊治ALL的临床实践提供很好的指导。
常英军 教授
主任医师，二级教授，博士研究生（博士后）导师
科技部重点领域创新团队负责人，2021年入选第六批国家“万人计划”科技创新领军人才；同年获人民名医“优秀风范”称号
现任北京大学医学部血液系主任、北京大学人民医院血液科副主任
中华医学会血液学分会第十一届委员会委员、实验诊断学组副组长
中华医学会血液学分会第九届、第十届青年委员会副主任委员
美国免疫学会国际会员
海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会第三届委员会副主任委员
中国病理生理学会实验血液学会委员
承担“863”项目、国家自然科学基金委重大项目子课题、首都特色项目重点课题和京津冀基础研究合作项目等10余项课题
以主要完成人身份获国家科技进步二等奖2项，中华医学科技一等奖2项、二等奖2项及教育部高校科技进步一等奖1项
现为 Exp Hematol & Oncol副主编、《白血病·淋巴瘤》副总编辑；J Hematol Oncol、Expert Rev Hematol、Advance in Therapy和《中华血液学杂志》等杂志的编委；任Lancet和Lancet Heamatol等20余种国际杂志的审稿专家
截至目前，以通讯（包括共同通讯）或第一（包括共同第一）作者身份在J Clin Oncol、Blood、Cell Discov 等国内外学术期刊上发表论文120余篇
参考文献
1.Nan Yan, Ya-Lan Zhou, Ming-Yue Zhao, et al. THE NEXT-GENERATION SEQUENCING (NGS) BASED MRD ASSESSMENT COULD BETTER PREDICT RELAPSE THAN MULTIPARAMETER FLOW CYTOMETRY (MFC) IN ADULT B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA. 2023 EHA. Abstract: P383.
2.Berry DA, Zhou S, Higley H, et al. JAMA Oncol. 2017;3(7):e170580.
3.Beldjord K, Chevret S, Asnafi V, et al. leukemia. Blood. 2014;123(24): 3739-3749.
4.Short NJ, Jabbour E. Blood Adv. 2022 Jul 12;6(13):4006-4014.
5.Blood.2009 Apr 30;113(18):4153-62.
6.Leuk Lymphoma. 2020 Nov;61(11):2665-2673.
7.2022ASH abstract LBA-1
8.Locatelli F, von Stackelberg A. Pediatr Blood Cancer. 2022 Aug;69(8):e29715.
9.中华医学会血液学分会实验诊断学组. 急性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识（2023年版） [J] . 中华血液学杂志, 2023, 44(4) : 267-275. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.04.002.
审校：Moly
排版：Eve
执行：Moly
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